近日，我校趙寶國教授和肖曉教授團(tuán)隊(duì)首次實(shí)現(xiàn)了蘇氨酸醛縮酶催化的甘氨酸aldol反應(yīng)的仿生不對稱催化模擬，攻克了這一困擾領(lǐng)域四十年的催化難題。開發(fā)的仿生aldol反應(yīng)兼具高效性與普適性，為手性β-羥基-α-氨基酸的合成提供了迄今最簡潔、高效的通用策略。運(yùn)用高通量平行合成策略，通過該反應(yīng)可快速構(gòu)建結(jié)構(gòu)多樣的手性β-羥基-α-氨基酸酯活性分子庫，為藥物發(fā)現(xiàn)提供重要分子資源，展現(xiàn)了其在生物活性分子的精準(zhǔn)構(gòu)筑和不對稱高通量合成方面的強(qiáng)大能力。相關(guān)成果以“Asymmetric Biomimetic Aldol Reaction of Glycinate Enables Highly Efficient Synthesis of Chiral β-Hydroxy-α-Amino Acid Derivatives”為題發(fā)表在《Nature Catalysis》上。上海師范大學(xué)為第一署名單位，20級博士生梁撼宇為論文第一作者，趙寶國教授和肖曉教授為論文共同通訊作者。

酶促轉(zhuǎn)化產(chǎn)物常具高生物活性，如蘇氨酸醛縮酶催化甘氨酸與醛的aldol反應(yīng)，生成的手性β-羥基-α-氨基酸是多種藥物關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元。受限于酶底物特異性及化學(xué)合成瓶頸，手性β-羥基-α-氨基酸的高效構(gòu)建長期是合成難題。酶促甘氨酸aldol反應(yīng)的仿生催化研究，有望為手性β-羥基-α-氨基酸的高效合成帶來突破。然而，該研究歷經(jīng)四十余年仍停滯于計(jì)量模擬，不對稱催化模擬仍是一個(gè)亟待解決的科學(xué)難題。蘇氨酸醛縮酶催化合成手性β-羥基-α-氨基酸面臨底物范圍受限和β-碳立體選擇性不足的雙重瓶頸（圖1b）。該生物過程的仿生模擬始終未能突破計(jì)量模擬的局限（圖1c）。仿生aldol反應(yīng)為手性β-羥基-α-氨基酸的高效合成提供了新思路，但面臨多重挑戰(zhàn)：反應(yīng)的可逆性導(dǎo)致產(chǎn)物易發(fā)生分解；產(chǎn)物在吡哆醛催化條件下傾向于發(fā)生差向異構(gòu)化；醛與甘氨酸形成的亞胺會(huì)顯著抑制aldol反應(yīng)（圖1d）。

我校趙寶國教授團(tuán)隊(duì)一直以來致力于仿生不對稱催化，他們發(fā)展了基于維生素B6的羰基催化的有機(jī)催化新模式（Science. 2018, 360, 1438；Acc. Chem. Res. 2023, 56, 1097–1117）。在數(shù)年的研究攻堅(jiān)后，團(tuán)隊(duì)終獲突破，發(fā)展了方酰胺側(cè)鏈修飾的手性吡哆醛催化劑，整合了多重活化、協(xié)同催化和底物識別等生物催化特征，成功實(shí)現(xiàn)了蘇氨酸縮醛酶催化的這個(gè)重要生物反應(yīng)的仿生模擬，并驗(yàn)證了仿生策略的合成應(yīng)用性和通用性（圖1e）。

圖1.手性β-羥基-α-氨基酸及其合成方法

主要研究成果

該轉(zhuǎn)化具有優(yōu)秀的底物適應(yīng)性：取代芳基醛、雜芳醛和烷基醛均能順利反應(yīng)，以高產(chǎn)率、優(yōu)秀立體選擇性（up to >20:1 dr和 >99% ee）生成一系列手性β-羥基-α-氨基酸酯。醛的電子性質(zhì)對反應(yīng)影響較小，富電子與缺電子底物均具較高活性。該反應(yīng)具有重要的應(yīng)用價(jià)值：抗生素類藥物（甲砜霉素、氟苯尼考、氯霉素、萬古霉素）、代謝調(diào)節(jié)藥物（伊利格魯司te）、天然產(chǎn)物（乳胞素、二氫鞘氨醇）以及多種生物活性分子（4h、4af、4at等）的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)均可通過該反應(yīng)高效合成（圖2）。

圖2. 甘氨酸酯與醛的不對稱aldol反應(yīng)的底物拓展情況

該反應(yīng)可用于多種藥物的快速構(gòu)建：在0.01 mol%的催化劑用量下，一步立體選擇性構(gòu)建氟苯尼考關(guān)鍵中間體L-蘇-對甲磺酰苯丙氨酸酯（82% yield、15:1 dr和98% ee）（圖3a）；藥物分子屈昔多巴也可以通過仿生aldol反應(yīng)兩步快速合成（圖3b）。同傳統(tǒng)合成方法相比，仿生合成路線無需手性拆分，避免了復(fù)雜的保護(hù)基操作，顯著縮短了合成步驟，具備明顯的成本和環(huán)境優(yōu)勢。手性β-羥基-α-氨基酸酯產(chǎn)物具有重要的合成價(jià)值，可作為多功能合成子靈活轉(zhuǎn)化為各類關(guān)鍵手性化合物（圖3c）。此外，以手性醛2bl為起始原料，該反應(yīng)還能實(shí)現(xiàn)立體發(fā)散性合成，高效制備四種非對映異構(gòu)體（圖3d）。

圖3.合成應(yīng)用及產(chǎn)物衍生化

該反應(yīng)具有罕見的高效性和廣譜性，運(yùn)用高通量合成策略，可以快速構(gòu)建數(shù)以萬計(jì)的手性β-羥基-α-氨基酸酯。為了展示該反應(yīng)在構(gòu)建分子結(jié)構(gòu)多樣性方面的強(qiáng)大能力，作者通過高通量手性合成技術(shù)，成功構(gòu)建了一個(gè)包含1700多種手性β-羥基-α-氨基酸酯的高活性化合物庫，為后續(xù)的藥物篩選提供了物質(zhì)基礎(chǔ)。盡管底物結(jié)構(gòu)高度多樣，大多數(shù)反應(yīng)仍具有優(yōu)秀的轉(zhuǎn)化率和立體選擇性。反應(yīng)無需分離純化，經(jīng)簡單后處理即可得到較高純度的目標(biāo)產(chǎn)物，特別適用于以快速篩選為目的的生物活性研究（圖4）。

圖4. 高多樣性平行不對稱合成

綜上所述，趙寶國教授和肖曉教授團(tuán)隊(duì)以0.01-1 mol%手性吡哆醛為催化劑，實(shí)現(xiàn)了甘氨酸酯的仿生aldol反應(yīng)，為手性β-羥基-α-氨基酸提供了高效的通用合成方法，并能快速構(gòu)建結(jié)構(gòu)多樣的高活性分子庫，對新藥研發(fā)和藥物高效合成都有重要意義。該仿生反應(yīng)通過簡單分子的一鍵鏈接實(shí)現(xiàn)了重要功能分子的高效構(gòu)建，具有極高的效率、極廣的底物適應(yīng)性和多維選擇性的精準(zhǔn)控制，這是一個(gè)適應(yīng)藥物化學(xué)、AI/高通量合成等前沿領(lǐng)域發(fā)展需求的綠色反應(yīng)新范例

上述研究工作得到了國家自然科學(xué)基金委、上海市科委、上海師范大學(xué)、上海市仿生催化前沿科學(xué)研究基地和上海綠色能源化工工程技術(shù)研究中心等資金支持。

文章信息

Asymmetric biomimetic aldol reaction of glycinate enables highly efficient synthesis of chiral β-hydroxy-α-amino acid derivatives.

Hanyu Liang, Peng Ren, Lei Wang, Dongchen Cai, Sheng Gong, Siqi Liu, Xiao Xiao?*, Kuiling Ding2& Baoguo Zhao?*

Nat. Catal. 2025, https://doi.org/10.1038/s41929-025-01364-z

（供稿、圖片：化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院）